Big Pharma: как создают новые лекарства?
На самом деле, ситуация выглядит не (совсем) так. У руля Биг фармы действительно стоят далеко не альтруисты. Это бизнес, и одна из его главных задач заключается в получении прибыли. Однако нельзя утверждать, что глобальное производство лекарств сосредоточено на уничтожении человечества. Даже если вам очень сильно захочется создать Препарат Безусловного Зла, придется столкнуться с рядом нюансов. Давайте узнаем, каких именно.
1. Открытие
Допустим, вы хотите изобрести лекарство от какой-либо болезни или ее симптомов. Ваши намерения чисты и бескорыстны, или наоборот, грязны и алчны — это не важно. Чтобы выпустить препарат на рынок, он должен хотя бы частично помогать людям. И вам придется это многократно доказывать.
Современные лекарства изобретают при следующих обстоятельствах:
- Улучшенное понимание болезни — более глубокие знания этиологии (причин) и патогенеза (механизмов развития) заболевания могут натолкнуть исследователей на мысли о новых мишенях для будущих лекарств. При появлении такой мишени обычно возникает идея найти вещество или несколько веществ, влияющих на нее.
- Новые технологии — наука не стоит на месте, хоть и не развивается настолько стремительными темпами, как реклама шампуней от перхоти. И все же раз в 5-10 лет мы получаем относительно свежий метод, продукт или вещество, которые можно использовать в медицине.
- Массовый скрининг — периодически ученые тестируют старые и новые субстанции на эффективность против ряда болезней методом простого перебора. Иногда случаются попадания в цель, а иногда время тратится зря. В таком деле нельзя гарантировать успех, но при длительном старании можно чего-то достичь.
- Случайные открытия — бывает и такое. Типичный пример: препарат Виагра, который изобретали в качестве лекарства от сердца, а помог он более низко расположенному органу мужчин всего мира. Рассчитывать в своем бизнес-плане на чистое везение не стоит, но чудеса случаются.
В каждом варианте поиска, кроме последнего, обнаруживают тысячи соединений, и все они могут быть потенциальными кандидатами для будущего лекарства. К сожалению, после раннего тестирования останется несколько сотен или десятков веществ. Остальные отбраковываются из-за слабого действия, полного отсутствия эффекта, значимых побочных явлений, невозможности точного дозирования, сложных или неприемлемых способов введения в организм, финансовой дороговизны.
Последняя причина — весьма значима, ведь кому нужно условное лекарство от насморка по 100 долларов за упаковку? С другой стороны, в мире есть препараты с невероятной стоимостью в десятки и даже сотни тысяч долларов. Здесь многое зависит от объема рынка сбыта, социальной значимости препарата, легкости его разработки, тестирования и производства, затрат на рекламу и маркетинг, включая работу с врачами и лидерами мнений, а также в некотором роде от жадности руководства фармацевтических компаний. Но мы забегаем вперед.
2. Разработка
Вернемся к разработке лекарства: прошерстив сотни, тысячи, а иногда и десятки тысяч ингредиентов, вы в лучшем случае обнаружите небольшой массив перспективных молекул — это хиты (hits). Большая часть хитов в дальнейшем будет отброшена, в результате чего у вас останется несколько субстанций — лиды (leads). С ними вам и придется работать.
После определения лидов необходимо провести ряд экспериментов для изучения всасывания, распределения и метаболизма вещества, его механизмов действия, побочных эффектов, оптимальной дозировки и лучшем способе введения в организм — таблетки, капли, спрей, свечи, инъекции.
Также следует изучить влияние лекарства на разные группы людей в зависимости от пола, возраста и расы; установить взаимодействие с другими препаратами и методами; выяснить совместимость с распространенными хроническими болезнями.
Говоря простыми словами, вам нужно прогнать будущий препарат по тестам и доказать, что он никого случайно не убьет. А затем представить полный отчет государственному регулятору в сфере здравоохранения. Запасайтесь деньгами, терпением и начинайте доклинический этап работы.
3. Доклинические исследования
Базовые тесты помогают составить общее представление о перспективности дальнейшей разработки лекарства — они называются доклиническими исследованиями. Есть 2 типа таких исследований:
- В условиях лаборатории — In vitro («ин витро»)
- На живых существах — In vivo («ин виво»)
Национальные органы по лицензированию лекарственных средств обычно требуют проведения обоих тестов — in vitro и in vivo.
В Беларуси регистрацией лекарств и медицинских изделий занимается РУП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении» при Минздраве. В США есть авторитетная государственная организация FDA — Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов. На его заключения часто ссылаются эксперты во всем мире.
Во время доклинических экспериментов вам придется несколько раз доказывать национальному регулятору, что ваше лекарство в целом безопасно и хотя бы частично эффективно. Данная фаза исследований длится от 1 до 6 лет.
По статистике, доклинические исследования проходит лишь 1 из 5000 соединений, а остальные отсеиваются регулятором или самой фармкомпанией.
Эксперименты в пробирках
Исследования in vitro проводят не только в пробирках, но и в любой другой лабораторной посуде. В качестве субстрата используют специальные клеточные культуры, имитирующие ткани органов, на которые предполагается влиять будущим лекарством. На этой стадии изучают общую фармакологию вещества: его безопасность, токсичность, побочные эффекты, силу действия и примерный метаболизм.
Почему примерный? Несмотря на максимальную схожесть клеточных культур с тканями человека, это далеко не одно и то же. Наш организм — крайне сложная и разноплановая система, оценить все переменные которой мы пока не в силах, даже если реклама или научная фантастика говорят обратное. Поэтому нельзя экстраполировать на живых людей результаты тестов in vitro. К слову, этим часто грешит недобросовестная реклама БАДов и сомнительных методов вроде очищения кишечника или витаминных капельниц «для здоровья».
Результаты in vitro могут в лучшем случае сказать, что выбранное вещество — не полная ерунда. Однако до запуска в производство еще далеко, ведь нас ждут испытания in vivo.
Исследования на животных
Вообще исследования in vivo подразумевают изучение лекарства на любых живых существах, включая людей. Однако на практике используют животных — от простейших организмов до млекопитающих вроде крыс, мышей и кроликов. Собак, кошек, свиней и тем более обезьян используют редко, поскольку это дорого и сложно, а получение результатов занимает много времени. Но почему бы вообще не отказаться от негуманного метода, если на дворе 21 век?
Собственно, именно по этой причине — на дворе всего лишь 21 век, а не 31-й или 41-й. Несмотря на развитие компьютеров и создание (псевдо)искусственного интеллекта, мы пока и близко не подошли к моделированию процессов в человеческом организме. В лучшем случае мы можем смоделировать работу изолированных клеток или простых тканей. Это примерно как сложить кубики пирамидкой и гордиться перед Вселенной своим невероятным достижением.
В некоторых случаях исследования на животных удалось остановить. Так, многие косметические бренды в последнее время стали гуманными и прекратили тестирование на животных. Но это лишь потому, что косметика не может сколь-нибудь значимо навредить человеку, а вот лекарство еще как может.
Возвращаясь к доклиническому тестированию лекарств на животных, стоит отметить, что без данного этапа пока не обойтись. При этом полученные результаты можно лишь частично экстраполировать на людей. Да, тесты in vivo намного ближе к людям по сравнению с in vitro, но их результаты все еще весьма относительны. Поэтому когда вы видите новость в стиле «Ученые доказали вредное/полезное действие дробленого кирпича на организм», следует внимательно изучить первоисточник. Если доказательство вреда/пользы кирпича строится на тестировании in vitro или in vivo на животных, это не более чем гипотеза. И далеко не факт, кто кирпич поведет себя аналогичным образом в живом человеке.
4. Клинические исследования
Доклинические тесты дают общее понимание о дозировке, метаболизме и безопасности будущего лекарства. Далее начинаются эксперименты на людях. Платных добровольцев нанимают фармацевтические компании за деньги, но есть и бесплатные — обычно это пациенты с заболеванием, от которого должен излечивать новый препарат.
Клинические исследования проводят в 4 фазы:
- Первичное тестирование экспериментального лекарства на небольшой группе в 20-100 человек. Здесь оценивают безопасность лечения, определяют диапазон доз, выявляют побочные эффекты. Исследование длится несколько месяцев: около 30% препаратов бракуются, а 70% — переходят на следующую фазу.
- Для проверки эффективности и дальнейшей оценки безопасности препарат дают нескольким сотням добровольцев. Исследование длится от нескольких месяцев до 2 лет. На этой фазе «сыпется» до 67% лекарств, и лишь 33% проходят дальше.
- Наконец, лекарство назначают большой группе людей — от 300 до 3000 человек. Здесь следует окончательно подтвердить эффективность препарата, отследить новые побочные эффекты, сравнить его с другими методами лечения и собрать информацию, которая позволит безопасно использовать лекарство в обычной практике. Длительность фазы от 1 года до 4 лет, ее успешно проходят 25-30% препаратов.
В принципе, на этом создание и утверждение нового лекарства заканчивается, можно запускать маркетинг и начинать открытую продажу. Первые партии обычно маленькие и поставляются в ограниченные регионы страны. Это делается для безопасности, чтобы случайные побочные эффекты не поразили большое количество людей. В течение нескольких лет государственный регулятор внимательно следит за новым препаратом — это называется постмаркетинговым исследованием.
- Постмаркетинговое исследование проводится после одобрения лекарства и его выпуска на рынок. В течение нескольких лет изучается вся поступающая информация от врачей, пациентов, дистрибьюторов и прочих лиц.
Итого вы потратите от 3 до 10 лет на одни лишь исследования. Прибавьте сюда время на первичную разработку препарата и на анализ ваших результатов государственным регулятором после каждого этапа исследования — это месяцы и годы ожидания. Все это время у вас должны быть деньги на жизнь и на зарплату вашим сотрудникам. При этом на каждом этапе есть немалый шанс того, что новое лекарство будет отвергнуто, и вам придется все начинать сначала. И так раз за разом.
5. Вы в шоколаде!
Но представим, что вы изобрели хорошее лекарство — после успешного завершения всех этапов его можно рекламировать и продавать в вашей стране. В других странах его реализовывать нельзя, поскольку для этого нужно одобрение местного Минздрава. И так в каждой стране мира. Наймите огромный штат юристов и снова запаситесь терпением.
Хорошая новость в том, что после длительных мучений у вас есть от 12 до 20 лет (иногда меньше) на отбивание затрат — эксклюзивное право единолично производить и продавать новое лекарство.
Самый дорогой препарат в мире — Золгенсма — стоит около 2 миллионов долларов. Его используют для лечения тяжелого генетического заболевания спинально-мышечной атрофии (СМА).
По истечении этого времени любая фармкомпания мира сможет выпустить свой аналог, называемый дженериком. Это будет то же самое лекарство, но в другой упаковке, с другим названием и, возможно, с легким изменением второстепенных (неактивных, буферных) компонентов. Степень очистки действующего вещества и выраженность побочных эффектов у дженерика также могут отличаться, причем как в худшую, так и в лучшую сторону.
Теперь вы понимаете, почему новые оригинальные препараты стоят так дорого? За разработкой одного успешного лекарства стоят десятки и сотни провалов, каждый из которых обошелся компании в круглую сумму. И все эти деньги + затраты на маркетинг + прибыль будут заложены в цену нового успешного препарата.
Но ведь бывают внезапные побочные эффекты со скандалом!
В жизни случаются ситуации, когда тщательно протестированное, одобренное и выпущенное в продажу лекарство через 3-5-10 лет попадает в скандал, связанный с непредвиденными побочными эффектами.
Так, у препарата для лечения эпилепсии ретигабин уже после регистрации было отмечено устойчивое синее окрашивание кожи, сетчатки и слизистых. В основном это происходит по причине того, что мы недостаточно глубоко понимаем все процессы, происходящие в нашем организме.
Только ли по этой причине?
Разумеется, нет. Сфера разработки лекарств, как и любая другая, подвержена влиянию человеческого фактора. Существуют заинтересованные люди, плохо выполненные исследования, подкуп и другие нюансы. От этого никак не избавиться, даже в развитых странах.
Однако в создании и утверждении лекарств занято так много людей, что купить молчание всех просто нереально — даже не по финансовым, а по моральным причинам. Всегда найдутся те, кто будут против и имеют достаточно власти, чтобы заблокировать откровенно плохое начинание фармацевтической компании.
Поэтому чаще крупные бренды идут другим путем — через работу с лидерами мнений в медицине. Это не значит, что все профессора и академики мира ангажированы. Но если вы сомневаетесь в полученной рекомендации, лучше спросите мнение нескольких врачей, а не подруг или бабы Зины из соседнего подъезда.
А что же БАД и косметика?
Здесь все намного проще для разработчиков и сложнее — для покупателей. Косметика и пищевые добавки утверждаются по сокращенным протоколам, где нужно доказать только их безопасность. Описанные выше этапы исследований проводить не обязательно, достаточно выполнить тесты in vitro и пару клинических испытаний. Для регистрации косметики или БАД этого хватит, поэтому сроки создания новых продуктов очень короткие: можно каждый год выпускать несколько «инновационных средств». Хорошие производители сами дополнительно изучают свои продукты, а нехорошие — просто выбрасывают на рынок очередные цветные баночки.
Поэтому даже самое плохое лекарство протестировано вдоль и поперек, а самая лучшая косметика или БАД — далеко не факт. Просто имейте это в виду, когда будете смотреть на яркие названия и обещания «мгновенного омоложения/очищения организма натуральными ингредиентами».
